慢性便秘新疗法

随着饮食生活方式的改变,慢性便秘(chronic constipation)的患病率呈上升趋势。慢性便秘可严重影响患者生命质量,加重医疗负担。经验性治疗虽可作为一级治疗方案,但大部分治疗方法的循证证据等级较低,且约半数患者对传统泻剂治疗无效。故目前迫切需要新的方法治疗慢性便秘。

一、药物治疗

(一)5-羟色胺4受体激动剂

1.普芦卡必利:是首个高选择性、高亲和力的5-羟色胺4受体激动剂。其主要作用机制:激活肠道中间神经元,增加肠道高振幅推进性蠕动;改善内脏敏感性。普芦卡必利治疗慢性便秘的短期疗效已被III期临床试验所证实,且其疗效与便秘类型无关。该药的长期疗效尚有争议。有研究显示,普芦卡必利的疗效可长期维持。而另有研究则显示其长期疗效并不优于安慰剂,造成这一结果的原因尚不明确。普芦卡必利最常见的不良反应为腹泻,头痛、腹痛、呕吐的发生率较低,且多数是轻微、暂时的。与西沙必利、替加色罗不同,普芦卡必利与人类ether-a-go-go相关基因(human ether-a-go-go-related gene,hERG)钾离子通道无交互作用,与5-羟色胺1、5-羟色胺2B亲和力较低,故暂未发现其所致的心血管不良事件。世界胃肠组织(World Gastroenterology Organization,WGO)便秘指南将普芦卡必利列为I级证据、A级推荐。因既往研究所纳人的便秘患者85%为成年女性,故目前该药在我国和欧洲仅被批准用于经轻泻剂治疗无效的成年女性便秘患者。近期一项III期临床试验显示,普芦卡必利亦可有效治疗成年男性的慢性便秘。

2.其他在研的新型5-羟色胺4受体激动剂:Velusetrag又名TD-5108,对5-羟色胺4受体的亲和力至少是其他5-羟色胺受体亚型的400倍。单次剂量的Velusetrag可显著加快小肠和结肠传输,多次剂量可加快胃排空。一项II期临床试验显示Velusetrag可显著增加自主排便次数,且无心血管不良反应。Narompride又名ATI-7505,与AEKG通道和5-羟色胺3受体的相互作用小,且不经细胞色素P450酶代谢,故与其他药物相互作用的概率较小。Naronapride可加快肠传输,降低粪便黏稠度,显著增加便秘患者自发排便次数。常见不良反应为头痛、腹泻、恶心、呕吐等。YKP10811和TD-8954,前者可加快慢性便秘患者的肠传输,改善便秘症状;后者的促动力作用疗效及安全性尚需进一步研究证实。

(二)氯离子通道激活剂

鲁比前列酮是一类前列腺素衍生双环脂肪酸,作用机制 可能有:激活2型氯离子通道,致大量液体进入肠腔;增加基础状态的胃黏液分泌.利于食物排空;激活ATP敏感性钾通道.调节结肠Cajal间质细胞起搏潜能。鲁比前列酮可安全、有效地治疗慢性特发性便秘(chronic idiopathic constipation,CIC)、便秘型IBS、阿片类物质诱导便秘(opioid-induced constipation,OIC)和帕金森病合并便秘,其常见的不良反应为恶心、腹泻。美国FDA已批准将鲁比前列酮用于CIC、女性便秘型IBS和0IC的治疗。WGO将鲁比前列酮列为I级证据、A级推荐。但鲁比前列酮在我国尚未被用于临床治疗。

(三)鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂

1.利那洛肽:作用机制为,激活GC-C,促进肠腔内液体分泌,加快肠传输;降低内脏高敏感;维持肠黏膜屏障,抗炎,调节肠黏膜细胞再生与凋亡。利那洛肽可改善便秘型IBS和CIC患者的便秘、腹痛、腹部不适等症状,提高其生命质量。利那洛肽主要作用于消化道,口服生物利用度低,全身不良反应较小,常见不良反应为腹泻。目前美国 FDA 和欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)已批准将其用于便秘型IBS和CIC的治疗。WGO 将其列为II级证据、B级推荐。

2.Plecanatide:是一种在研的GCC激动剂,可增加便秘患者完全自发排便次数,安全性、耐受性较好。

(四)回肠胆汁酸转运抑制剂

Elobixibat又名A3309,是一类高选择性回肠胆汁酸转运抑制剂,可调节胆汁酸盐的肠肝循环,促进胆汁酸盐的合成并将其排入肠腔,从而发挥促肠道分泌及动力作用。Elobixibat可加快便秘患者的肠传输,改善其便秘症状。Elobixibat口服生物利用度低,全身不良反应小,常见不良反应为腹部绞痛和腹泻。Elobixibat的疗效及安全性尚需大规模研究进一步证实。

(五)阿片μ受体抑制剂

阿片类药物发挥镇痛作用的同时也会激活肠道阿片μ受体,从而抑制肠蠕动及肠液分泌,导致便秘。传统泻剂对OIC疗效欠佳,现可使用外周阿片μ受体抑制剂(如甲基纳曲酮、爱维莫潘、Naloxegol)治疗OIC。研究显示,甲基纳曲酮、爱维莫潘可增加OIC患者的排便频率。美国FDA和EMA已批准将甲基纳曲酮用于治疗终末期疾病(如不可治愈的恶性肿瘤或其他终末期疾病)患者经泻剂治疗无效的OIC。爱维莫潘已被美国FDA批准用于治疗术后肠梗阻,但因爱维莫潘可能增加心肌梗死的发生风险,故其仅被限于在住院患者中使用。Naloxegol亦可改善难治性OIC患者的便秘症状,并维持阿片类药物的镇痛效果。与甲基纳曲酮不同,Naloxegol可采用口服给药。美国FDA和EMA已批准将Naloxegol用于治疗OIC。

二、非药物治疗

(一)生物反馈

生物反馈是一种在行为疗法基础上发展的心理治疗技术,可能通过改善不协调排便患者的双向脑肠轴功能失调而发挥作用。近期一项长期随访研究显示,生物反馈可有效改善不协调排便患者的便秘症状。2015年,美国及欧洲神经胃肠病学和动力学会在生物反馈治疗肛管直肠疾病共识意见中推荐,将生物反馈用于短期和长期治疗不协调排便(I级证据,A级推荐),但尚不推荐将其用于无排便障碍型便秘患者。

(二)紙神经刺激(sacral nerve stimulation,SNS)

SNS最初被用于尿失禁、尿潴留的治疗,自20世纪 90年代起被逐步用于治疗顽固性便秘,其治疗机制尚不明确。与既往观点(可能借助神经传入和传出2条途径发挥作用)不同,一项系统回顾研究从“临床症状、生理效应”2个层面分析认为,SNS可能通过影响盆底传入神经或中枢两个层面起效。另外,SNS可使直肠壁放松,直肠敏感性提高。

SNS治疗慢性便秘的疗效尚有争议。一项长期随访研究显示,SNS可改善慢性便秘患者的症状,提高其生命质量,尤其对出口梗阻型便秘(outlet obstructive constipation,OOC)的疗效较佳。与上述研究结果不同,近期一项观察研究纳入了44例行临时SNS治疗的慢性便秘患者,其中15例接受了永久的SNS植入,但随后长期随访中仅5例的症状得到维持缓解;该研究中的慢传输型便秘(slow transit constipation,STC)与OOC的成功率相似。目前关于SNS治疗大便失禁和便秘,欧洲共识认为,SNS治疗慢性便秘的证据尚不充分,仍需进一步研究证实。当STC和(或)OOC患者(排除器质性梗阻)的便秘症状持续超过1年且其他治疗无效时,可考虑行SNS(证据等级4级,无推荐)。

(三)结直肠电刺激

1.结肠电刺激:近期一项试探性研究显示,2例经一般治疗无效的STC患者接受结肠电刺激治疗后,其慢性便秘症状好转。

2.直肠电刺激:与SNS、结肠电刺激相比,直肠内植入电极相对无创。一项研究纳入147例生物反馈治疗无效的功能性排便障碍患者,结果显示直肠电刺激对其中有或无直肠低敏感患者的有效率分别为50.8%和64.8%;该方法可作为治疗生物反馈无效的难治性慢性便秘患者的新选择。

(四)体表电刺激

1.胫神经刺激:胫神经为坐骨神经的分支,包含腰4、5和骶1至3的神经纤维,这些神经纤维与支配盆底和直肠的神经起自相同的脊髓节段。经皮穿刺胫神经刺激(percutaneous tibial nerve stimulation,PTNS)已被用于大便失禁、膀胱过度活动症、慢性盆腔疼痛的治疗。一项试探性研究纳入18例生物反馈治疗无效的STC患者(其中女17例,平均年龄为47岁),结果显示PTNS可改善便秘症状,提高患者生命质量。

与PTNS相比,经皮胫神经剌激(transcutaneous tibial nerve stimulation,TTNS)不需要针刺,相对无创,可供患者在家使用。一项纳入12例女性慢性便秘患者的研究发现,经TTNS治疗后,26%的患者的便秘相关生命质量及症状评分均明显改善,其中2例患者自觉便秘症状完全好转。

2.经腹部电刺激(transabdominal electrical stimulation,TES);TES使用4枚表面电极,其中2枚置于第9、10胸椎至第2腰椎旁,另2枚置于腹前壁两侧肋缘下。早在2004年,澳大利亚学者进行了一项试探性研究,对8例难治性STC患儿行TES,结果显示该疗法可增加5例患儿的自发排便频率。随后该团队又依次进行了随机对照研究和长期随访研究,结果均显示TES可改善STC患儿的便秘症状。研究者将既往TES治疗无效的STC患儿的治疗方案调整为家庭便携式TES治疗(即治疗时间由每周3次,每次20min,增加至每天1次,每次1h)后,部分患儿的便秘症状仍可改善。关于TES治疗成人STC的疗效评价,一项纳入11例成人STC患者的试探性研究显示:经TES治疗后,7例患者的便秘症状得到改善;TES可为慢性便秘治疗提供一种新选择。但现有的研究样本量较小,研究质量等级低,今后仍需设计良好的大样本研究以进一步验证其疗效,并探究可能的治疗机制。

3.经皮穴位电刺激(Han's acupiont nerve stimulation,HANS):近年出现的HANS是将经皮神经电刺激与针灸取穴结合,在针灸穴位上放置皮肤表面电极进行电刺激,因该方法具有无创性,已被逐步应用于各种胃肠功能和动力性疾病的治疗。已有研究显示HANS可改善便秘症状。其作用机制可能与调节迷走神经兴奋性,改变胃肠激素水平,或修复受损的Cajal间质细胞和肠神经元等相关。HANS安全、简便,更适用于家庭个体化治疗。但其长期疗效仍需大样本、多中心研究验证。

4.电针疗法:针灸是一个通用的定义,它包含手法针灸、电针疗法、温针灸、穴位注射等。近年评价针灸治疗慢性便秘疗效的临床研究多涉及电针疗法。电针疗法的疗效可能与刺激深度或频率、穴位、便秘类型,以及联合药物治疗等相关。虽已有研究显示电针疗法可缓解慢性便秘症状,但多数相关研究样本量小、质量低,故其疗效尚需设计良好的多中心随机对照研究进一步验证。

综上所述,随着对慢性便秘病理生理学机制的深入研究,大量关于慢性便秘的药物和非药物治疗的新研究不断涌现,这为经验性治疗无效的慢性便秘患者提供了新的疗法。

来源:中华消化杂志 作者:南京医科大学第一附属医院消化内科 谢忱 汤玉容 林琳

 

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